La validation PPQ (Process Performance Qualification) est une étape cruciale dans le développement et la commercialisation de produits pharmaceutiques. Cet article explore les enjeux, les exigences réglementaires et les défis liés à la mise en œuvre de la validation PPQ en continu, en s'appuyant sur l'exemple de GenSight et de son produit LUMEVOQ.
GenSight Biologics est une société biopharmaceutique dédiée au développement et à la commercialisation de thérapies géniques innovantes pour le traitement des maladies neurodégénératives de la rétine et du système nerveux central. Son principal produit candidat, LUMEVOQ® (GS010 ; lenadogene nolparvovec), est en cours d’examen pour enregistrement en Europe et en phase III préalablement au dépôt de la demande d’autorisation de mise sur le marché aux Etats-Unis (Biologics License Application [BLA]).
LUMEVOQ® cible la neuropathie optique héréditaire de Leber (NOHL) et s’appuie sur une technologie propriétaire de séquence de ciblage mitochondrial (MTS). Cette technologie permet d’adresser spécifiquement le gène d’intérêt à l’intérieur de la mitochondrie grâce à un vecteur AAV (Adeno-Associated Virus), restaurant ainsi la fonction mitochondriale déficiente ou manquante.
A la suite de lots pilotes fabriqués avec succès grâce à la collaboration étroite de l’équipe Ingénierie (Manufacturing Sciences and Technology, MSAT) de Brammer Bio (une filiale de Thermo Fisher Scientific, ou TFS), le partenaire de production de GenSight aux États-Unis, et les propres experts « métier » de la Société, un lot GMP (Good Manufacturing Practices, qui sont les normes requises pour les lots commerciaux) a été programmé avant de lancer la production de la campagne de validation (3 lots GMP consécutifs, ou campagne PPQ [Process Performance Qualification]) nécessaire pour compléter le dossier réglementaire européen actuellement examiné par l’Agence Européenne du Médicament (EMA).
Cependant, en raison d’un problème opérationnel dans la mise en œuvre du processus « downstream » chez TFS, le lot a été interrompu. En collaboration avec TFS, une investigation est en cours pour identifier la cause précise avant d’initier la campagne de validation.
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GenSight prévoit désormais de lancer la campagne de validation en mai 2023, avec des résultats attendus au T3 2023 (précédemment au T2 2023). Les rapports des lots PPQ de la campagne de validation seront soumis à l’EMA dès qu’ils seront disponibles. Ils permettront également de reprendre la mise à disposition du produit dans le cadre de l’AAC (Autorisation d’Accès Compassionnel, précédemment ATU) en France au T4 2023, et d’être utilisés pour le lancement commercial. GenSight prévoit désormais de recevoir l’avis du Comité Européen des Médicaments à Usage Humain (CHMP) d’ici le T1 2024 (précédemment fin septembre 2023), rapidement suivi par le lancement commercial de LUMEVOQ® en Europe.
Les ICH Q8, Q9 et Q10 définissent une nouvelle approche de la qualité en production pharmaceutique, fondée sur une connaissance scientifique approfondie, la gestion du risque et un système de gestion de la qualité approprié. L’intégration des concepts de l’ICH dans les guides de validation de l’EMEA et de la FDA a entrainé une nouvelle approche en termes de validation des procédés dans l’industrie pharmaceutique.
Les nouvelles directives européennes et américaines renforcent le fait que la validation d’un procédé n‘est pas un évènement temporel dans le développement du produit mais plutôt une validation qui dure tout le long de la vie du produit. Le cycle de vie du médicament comprend différentes étapes : la conception et le développement, la fabrication à échelle industrielle, la commercialisation jusqu’à l’arrêt de cette dernière.
ICH Q8 précise le type d’informations nécessaires dans les dossiers d’enregistrements pour démontrer la connaissance des facteurs ayant un impact sur la qualité du produit. Cette directive a également introduit la notion du Quality by Design (QbD) et oriente ainsi vers les approches de validation des procédés fondées sur des aspects scientifiques et de management du risque.
L’ICH Q10 décrit un modèle global de système qualité pharmaceutique efficace, basé sur les concepts qualité de l’organisation internationale de normalisation (ISO) et inclut les exigences réglementaires BPF. Cette ligne directrice intervient également en complément de l’ICH Q8 “Développement pharmaceutique” et de l’ICH Q9 “Gestion du risque qualité”. Une partie de cette directive guide en particulier dans l’amélioration continue de performance des procédés et de la qualité du produit.
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Par conséquent, la recherche, le développement, le transfert technologique, le département de validation, et le département industriel doivent communiquer et travailler ensemble pour assurer la continuité d’informations émanant de chacune des étapes du cycle de vie du produit.
Cette étape est basée sur la vérification en continu du procédé tout au long du cycle de vie du produit pour appuyer le statut de validation du produit tel que documenté dans la revue qualité produit, en intégrant l’évaluation des tendances des procédés (Annexe 15 des BPF).
Il est important de clarifier les termes présentés dans les réglementations FDA, BPF et européennes. « Continous process verification » est une approche alternative pour la validation de procédé dans laquelle les performances du procédé sont monitorées et évaluées en continu lors de la fabrication. Cette évaluation continue correspond au PAT : process analytical technology (ICHQ 8).
“Continued Process Verification” correspond à l’étape 3 de la validation des procédés décrite dans les directives FDA (Guidance for Industry Process Validation: General Principles) et aussi à l’étape On Going Process Verification décrite dans les directives Européennes.
La démarche CPV est applicable à tous les produits qu’ils soient des produits commercialisés ou des nouveaux produits. Néanmoins, une distinction existe. Les produits commercialisés disposent d’une validation initiale des procédés ancienne et ne disposent pas de toutes les données de développement listant les attributs qualités critiques (CQA) et les paramètres procédé critiques (PPC). Pour les produits commercialisés, il s’avère nécessaire de documenter via une analyse de risque les CQA et PPC afin de justifier la stratégie de contrôle (control strategy), qui fait partie intégrante de la démarche CPV.
Pour les nouveaux produits, le développement est en accord avec les guidelines actuelles. Ainsi, la phase 2.2 de validation traditionnelle, également appelée qualification de performance du procédé est suivie de la phase 3A de mise en place de la vérification continue du procédé sur un nombre de lots prédéfinis dans un protocole.
Lors de la phase 3A, les données de validation générées seront analysées statistiquement afin de confirmer la performance et la robustesse du procédé. Le statut de validation du procédé est confirmé à l’issue de la phase 3A de façon documentaire. La phase 3B “Programme de monitoring en continue” succède à la phase 3A selon un programme et une documentation à définir.
Les données suivies à fréquence périodique permettent d’identifier les dérives du procédé, d’alerter sur le risque de résultats hors spécification ce qui permet d’être proactif dans la mise en place d’actions (système CAPA). Les données collectées en phase 3B peuvent servir de données supportives à la revue périodique pour statuer sur le maintien de l’état validé.
La collecte de données utilisées dans le cadre de la CPV est un véritable challenge, car elle peut être centralisée ou manuelle, et les méthodes de collectes dépendent souvent des équipements, des ateliers et des sites. Ces données sont critiques, car elles permettent de documenter le maintien de l’état validé des procédés de fabrication. Il est donc indispensable de s’assurer du respect des règles ALCOA présentées dans la guidance “Data Integrity and Compliance With Drug CGMP, Questions and Answers, Guidance for Industry”, de la FDA de Décembre 2018.
Les données complètes, cohérentes et exactes doivent être attribuables, lisibles, enregistrées en temps réel, originales ou une copie conforme et exacte. Ces requis réglementaires peuvent être vérifiés par un processus de collecte des données documenté et validé, qu’il soit manuel ou automatisé. Une analyse de risque coût / bénéfices peut cependant être réalisée pour justifier ou non de l’implémentation d’un système de collecte automatique des données.
La mise en place de la vérification continue des procédés correspond à un profond changement de la notion de validation traditionnelle. La démarche CPV est un outil d’amélioration continue de la qualité, qui doit être intégré dans le système qualité pharmaceutique existant. Le système qualité existant peut être amené à s’adapter pour intégrer la collecte et le monitoring en continu des données.
Le CPV ne remplace pas et ne se substitue pas aux processus existants. C’est un outil complémentaire pour le suivi de la maitrise de la qualité du produit, et du procédé de fabrication. Les revues annuelles produits, les processus de gestion des changements, de gestion des déviations et systèmes d’actions correctives et préventives sont des processus parallèles au CPV.
Les livrables CPV, à savoir les analyses de risque et les analyses de tendance, le plus souvent présentées dans les protocoles et rapports, peuvent être des données d’entrée, ou des Annexes des revues annuelles produit. Un processus de CPV mature peut permettre de documenter l’impact d’un ou plusieurs changements sur le procédé de fabrication. L’efficacité d’un CAPA peut également être documenté par le CPV.
Le système qualité doit être adapté pour la gestion des résultats hors tendance. Deux processus peuvent coexister : le processus de gestion des résultats hors spécification, et le processus de gestion des résultats hors tendance. L’apparition d’un résultat hors tendance doit être investigué, en amont de l’apparition d’un résultat hors critère d’acceptation. C’est un outil d’amélioration continue.
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